Michelle Rodriguez s-a născut pe 12 iulie 1978 în Bexar County în Texas. Mama ei era o emigrantă de origine mexicană, iar tatăl cadru militar în armata americană. Are zece frați, atât biologici, cât și vitregi. A fost crescută în religia mamei, cea a martorilor lui Iehova, dar a renunțat la această credință. La opt ani s-a mutat în Replublica Dominicană, iar mai apoi în Puerto Rico. A încercat să studieze afacerile, dar a părăsit facultatea în favoarea unei cariere de actriță.
Primul succes în domeniul actoriei l-a avut în 2000 când a fost aleasă din peste 350 de candidate să joace rolul principal în filmul Girlfight. De altfel, a primit mai multe premii pentru acest rol la diverse festivaluri independente. Au urmat apoi filme de succes cu încasări de sute de milioane de dolari: The Fast and the Furious, Resident Evil, S.W.A.T. și Avatar. De asemenea, Rodriguez a apărut și în serialul Lost.