Madonna nu a ocolit niciodată temele gay, cu atât mai puțin atunci când erau încă tabu. Este neclar dacă statutul ei de gay icon se datorează personei ei carismatice și cameleonice sau felului în care a știut să-și integreze în discurs orice cauză socială, de la drepturi gay la adopții, fără să evite nici conștientizarea luptei anti-sida, chiar din primii ani în care noul cancer îi răpea prieteni și cunoscuți din cercul său artistic din anii 1980. Cert este, totuși, că Madonna nu a făcut niciodată un secret din orientarea sexuală a prietenilor ei, a proclamat ori de câte ori a putut egalitate în drepturi și demnitate și nu în ultimul rând a lansat un complex de șoc vizual și afirmații fulgerătoare referitoare la anturajul ei gay.
Deschiderea de care a dat dovadă Madonna nu a fost una fortuită. Unul din primii promotori ai carierei sale, profesorul său de balet, Christopher Flynn, a fost cel care a convins-o să studieze la Universitatea din Michigan și apoi să atace New York-ul. Rolul formator al lui Flynn nu a fost singura influență de acest tip din viața tinerei de nici 20 de ani: în aceeași perioadă a devenit un fluture social într-un mediu care îi includea și pe Herb Ritts sau pe Keith Haring.
Keith Haring a fost probabil cel mai apropiat prieten al Madonnei, cu toate că s-au cunoscut cu puțin timp înainte de moartea artistului la vârsta de 31 ani. Madonna l-a vegheat pe Keith în ultimele sale zile și moartea prietenului său a convins-o că angajarea socială este unul din avantajele pe care poate să le aibă în fața multor artiști în anii tulburi 1980, când prejudecățile despre persoanele seropoztive erau foarte răspândite. Madonna începuturilor de ani 1990 aduce melodii precum ‘In This Life’ și ‘Why’s It So Hard’ ca tribut prietenilor ei gay.
Unul din frații Madonnei, Christopher Ciccone, este alt exemplu de adept gay al artistei. Coregraf și scenarist, acesta a fost unul din primii susținători din familie ai artistei. Povestea lor s-a terminat brusc în primăvara anului 2008, când Christopher a lansat cartea autobiografică ‘Life with My Sister Madonna’ în care artista este prezentată ca o ființă dominatoare, zgârcită și narcisistă. Vestea unei împăcări între Christopher și Madonna întârzie încă să apară.
Prietenul gay al Madonnei care s-a bucurat totuși de cea mai mare atenție a fost Rupert Everett. Actorul a fost foarte ușor cooptat în cercul de prieteni ai Madonnei, dar la fel ca și fratele acesteia, pretinde că ruptura a intervenit în primele luni ale relației artistei cu Guy Richie, care nu a făcut niciodată un secret din homofobia sa. Deși Madonna a încercat să aplaneze conflictele, nici viața ei personală și nici adeziunea sa la Kabbalah nu au fost un sprijin: Rupert Everett, în recenta sa autobiografie ‘Red Carpets and Other Banana Skins’ găsește că aderarea Madonnei la un cult religios homofob a cimentat despărțirea drumurilor lor.
Rupert Everett și Madonna au fost colegi de platou pentru filmul ‘The Next Best Thing’ în regia lui John Schlessinger. Certurile tot mai frecvente dintre cei doi nu le-au făcut viața ușoară colegilor de lucru, iar Rupert Everett nu s-a sfiit să remarce că dintr-o anumită perspectivă, Madonna l-a folosit ca imaginea ‘prietenului cel mai bun gay’, lucru care i-ar fi periclitat cariera, deoarece nu a mai primit roluri hetero ulterior. Deși relația dintre cei doi a continuat să fie una tensionată și foarte prolifică în media, Rupert Everett a anunțat recent o împăcare cu Madonna, deși nu au fost văzuți deseori în public împreună.