Drea de Matteo s-a născut pe 19 ianuarie 1973 în Queens, New York. Mama ei era scenaristă și profesoară, iar tatăl era producător de mobilă. Este căsătorită cu Shooter Jennings care a cerut-o în căsătorie pe scenă și au împreună o fiică pe care au botezat-o Alabama Gipsy Rose, adică, pe românește, Trandafir Å¢igănesc din Alabama.
Drea a intrat pozitiv în atenția publicului și a criticilor după ce a jucat în The Sopranos. Au urmat apoi roluri la fel de apreciate și în alte seriale: Sons of Anarchy, sitcom-ul Joey și Desperate Housewives.